Селаделпар может стать препаратом второй линии для лечения ПБХ, согласно результатам рандомизированного клинического исследования 3-ей фазы, представленным на заседании Американской ассоциации по изучению заболеваний печени AASLD в 2020 году.
Селаделпар (CymaBay) — единственный разрабатываемый селективный агонист PPAR-дельта для лечения ПБХ, который чаще встречается у женщин, чем у мужчин.
В настоящее время препаратом второй линии для лечения ПБХ является обетихолевая кислота (Ocaliva, Intercept Pharmaceuticals). На протяжении большей части 2020 года CymaBay приостановила исследования селаделпара из-за неожиданных гистологических результатов в отдельной программе по лечению неалкогольного стеатогепатита, которые, как позже пришла к выводу независимая комиссия, существовали ранее. Эта пауза привела к значительному сокращению продолжительности исследования ENHANCE. На заседании были представлены результаты слепого анализа после досрочного прекращения ENHANCE с акцентом на данные за 3 месяца (167 субъектов, прошедших трехмесячный курс лечения). К этому моменту селаделпар достиг основной конечной точки — существенного снижения высоких уровней щелочной фосфатазы (ЩФ) и билирубина, которые являются отличительными признаками ПБХ. CymaBay планирует провести в этом году однолетнее исследование 3-ей фазы селаделпара в рамках исследования RESPONSE.
«Вначале данный препарат был нацелен как новый препарат второго ряда для лечения ПБХ, но его исследование предполагает, что он будет лучше, чем текущий препарат второго ряда», — сказал Гидеон Хиршфилд, FRCP, доктор философии, гепатолог из Университета Торонто. Хиршфилд сказал, что селадельпар, по-видимому, уменьшает мучительный кожный зуд, распространенный симптом при ПБХ, тогда как обетихолевая кислота может усиливать зуд у некоторых пациентов.
Согласно данным, приведенным Хиршфилдом, до 40% пациентов с ПБХ не отвечают реагируют на терапию первой линии урсодезоксихолевой кислотой (УДХК). Среди этих кандидатов на терапию второй линии половина может также иметь неадекватный ответ на обетихолевую кислоту.
В ENHANCE были включены пациенты с ПБХ в возрасте от 18 до 75 лет (в среднем 56 лет), которые либо принимали УДХК, по крайней мере, в течение предыдущих 12 месяцев, либо не могли переносить препарат. Они были случайным образом распределены для приема плацебо (n = 87; 85 женщин), ежедневной дозы селаделпара 5 мг (n = 89; 82 женщины) или суточной дозы препарата 10 мг (n = 89; 83 женщины). Исследователи мониторировали снижение уровня ЩФ и билирубина, а также тяжесть кожного зуда в трех группах. Через три месяца 78% пациентов, получавших селаделпар в дозе 10 мг, достигли комбинированной конечной точки уровня ЩФ менее чем в 1,67 раз выше верхней границы нормы (ВГН), и по крайней мере снижение ЩФ на 15% и уровень общего билирубина в пределах нормы. Кроме того, у 27% этих пациентов уровень ЩФ был нормальным. По словам исследователей, тяжесть кожного зуда также значительно снизилась в группе, получавшей дозу 10 мг. Через шесть месяцев у 70% пациентов, получавших селадельпар в дозе 10 мг, сохранялись более низкие уровни ЩФ и билирубина, как и у 61% пациентов в группе, получавшей дозу 5 мг. (Большинство пациентов не достигли шестимесячного срока на момент досрочного прерывания).
Одно серьезное нежелательное явление произошло в группе селаделпара 10 мг по сравнению с тремя в группе плацебо и 5 мг. Два нежелательных явления в каждой группе исследования привели к прекращению участия этих участников в исследовании.
«Кажется, это лекарство, которое продолжает действовать. В медицине очень мало лекарств, которые могут замедлить прогрессирование заболевания и устранить симптомы. Более того, данные, касающиеся селаделпара, показывают, что, чем дольше вы принимаете препарат, тем более выражен эффект», — сказал Палак Триведи, MBBS, MRCP, доктор философии, консультант-гепатолог Бирмингемского центра биомедицинских исследований в Англии.
Если данные фазы 3 покажут результаты, аналогичные ENHANCE, Триведи выразил оптимизм в отношении того, что FDA и другие регулирующие органы лицензируют селаделпар в качестве препарата второй линии для лечения ПБХ. В этом случае, по словам Хиршфилда, большинство пациентов будут принимать препарат на протяжении всей своей жизни.
Триведи, который не участвовал в исследовании ENHANCE, добавил, что в ближайшие годы пациентам с ПБХ, вероятно, будут предложены различные другие варианты лечения, даже если селаделпар будет одобрен. Они могут включать, например, производные фиброевой кислоты, такие как фенофибрат или безафибрат, назначаемые off — label .
Источник: https://www.gastroendonews.com/Hepatology-in-Focus/Article/02-21/Promising-New-Second-Line-Therapy-for-PBC/62470
