Это знаковое событие открывает двери для более эффективного лечения рака печени с наименьшими побочными эффектами. Результаты исследования опубликованы в научном журнале «Proceedings of the National Academy of Sciences».
ГЦК является агрессивным раком печени, и выживаемость пациентов составляет в среднем 11 месяцев после постановки диагноза. ГЦК составляет более 90% всех случаев рака печени и представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения в Азиатско-Тихоокеанском регионе. Основным препаратом первой линии для ГЦК является препарат Sorafenib, который имеет много побочных действий и продлевает выживаемость всего на три месяца. Отсутствие эффективных альтернатив лечения привело к тому, что ГЦК стала второй ведущей причиной смерти от рака во всем мире.
SALL4 — белок, связанный с ростом опухоли, широко изучен как маркер прогноза рака. Он обычно присутствует в растущем плоде, но неактивен во взрослой ткани. В некоторых типах рака, таких как ГЦК, SALL4 реактивируется, что приводит к росту опухолей. Однако SALL4 ранее был классифицирован как «неуловимая мишень». Молекулы лекарственного средства, которые действуют на белковые связи, такие как SALL4-NuRD, часто требуют, чтобы белки-мишени имели небольшой «карман» в своей трехмерной структуре, где молекула лекарственного средства может находиться и действовать.
«В наших предыдущих исследованиях мы выяснили, что белок SALL4 работает с другим белком NuRD, чтобы сформировать совместимость, которая имеет решающее значение для развития рака, такого как ГЦК. Наша исследовательская группа разработала биомолекулу, блокирующую взаимодействие между SALL4 и NuRD. В наших лабораторных экспериментах блокирование этого взаимодействия привело к гибели опухолевых клеток и уменьшению движения опухолевых клеток», — объяснил Дэниэл Тенен (Daniel Tenen), директор CSI Singapore. Он добавил: «Это захватывающее открытие имеет важные последствия для разработки лечения ГЦК. Наша работа также может быть полезной для широкого спектра рака и лейкемических злокачественных новообразований с повышенным SALL4».
Исследовательская группа также обнаружила, что FFW в комбинации с Sorafenib, может снизить резистентность к Sorafenib ГЦК. В то время как большинство целевых терапий представляют собой препараты с малыми молекулами, хорошо продуманный пептидный препарат, такой как FFW, имеет тенденцию обладать большей селективностью по сравнению с большими поверхностями связывания с более безопасным профилем токсичности по сравнению с малыми молекулами.
Лиу Би Хуи (Liu Bee Hui), научный сотрудник CSI Singapore, сказал: «Основываясь на информации, полученной нами от структурной и глобальной экспрессии генов, мы продолжаем нашу работу над этим пептидом и другими пептидами с аналогичными структурами, чтобы в конечном итоге превратить их в препараты клинического класса в интересах пациентов».
«Идеальная раковая мишень должна быть специфичной к раку и нетоксичной для нормальных тканей. С этой целью мы сотрудничаем, чтобы найти недостающее звено, которое может вылечить рак и восстановить нормальную функцию клетки», — объяснил доцент Ли Чэй (Li Chai), сотрудник больницы в Гарвардской медицинской школе (Harvard Medical School).
Исследовательская группа использовала творческий и инновационный интегрированный подход в сочетании со структурными методами анализа, чтобы воздействовать на белковые связи, такие как SALL4-NuRD. Совместные усилия привели к созданию пептида FFW, представляющего собой небольшую цепь аминокислот, которая может мешать взаимодействию SALL4-NuRD. FFW может эффективно блокировать огромную поверхность взаимодействия белка.
«В нашей последней работе исследовательская группа также продемонстрировала эффективную стратегию для точного таргетирования онкогенов, которые ранее считались нездоровыми. Двигаясь вперед, мы надеемся исследовать, как нацеливание этих белковых взаимодействий может оказываться в других типах рака», — сказал Лиу Би Хуи.