Исследователи из Медицинской школы Duke-NUS обнаружили молекулярный «переключатель», определяющий, как реагируют клетки рака поджелудочной железы на химиотерапию.
Исследование, опубликованное в журнале Journal of Clinical Investigation, объясняет, как этот механизм работает на молекулярном уровне. Результаты показывают, что сочетание таргетной терапии со стандартной химиотерапией может улучшить результаты лечения пациентов, чьи опухоли больше не реагируют на лечение.
Исследовательская группа сосредоточила внимание на гене GATA6, который помогает поддерживать клетки рака поджелудочной железы в более структурированном и менее агрессивном классическом состоянии. При высоком уровне GATA6 опухоли, как правило, растут более организованно и с большей вероятностью, реагируют на химиотерапию. При снижении уровня GATA6 клетки теряют эту структуру, становятся более агрессивными и их сложнее лечить.
Исследователи обнаружили, что причиной переключения стала цепочка сигналов внутри клеток рака поджелудочной железы. Ген KRAS, мутация которого наблюдается почти во всех случаях рака поджелудочной железы, постоянно посылает сигналы роста, которые стимулируют развитие опухоли. KRAS передает эти сигналы через белок-партнер ERK, который передает инструкции дальше внутрь клетки. Когда сигнальный путь ERK становится высокоактивным, он защищает другой белок, который препятствует выработке GATA6. По мере снижения уровня GATA6 раковые клетки теряют свою организованную структуру, переходят в более агрессивное базальное состояние и становятся гораздо менее восприимчивыми к химиотерапии.
Используя генетический скрининг, молекулярный анализ раковых клеток и лекарственную терапию, команда продемонстрировала, что блокирование сигнальных путей KRAS и ERK снимает это подавление и раковые клетки возвращаются к более упорядоченному состоянию и восстанавливают чувствительность к химиотерапии.
В исследовании при сочетании препаратов, ингибирующих пути KRAS и ERK, со стандартной химиотерапией противораковый эффект был сильнее, чем при использовании каждого подхода по отдельности. Однако это усиление эффекта наблюдалось только при наличии GATA6, что подчеркивает его центральную роль в определении того, каким пациентам комбинированная терапия может принести наибольшую пользу.
«Выявив путь, подавляющий GATA6, мы теперь имеем более ясное представление о том, как опухоли становятся устойчивыми, и, возможно, как обратить этот процесс вспять», считает ведущий автор исследования, профессор Дэвид Виршуп из программы по изучению рака и биологии стволовых клеток в университете Дьюка и Национального университета Сингапура.
